白起率领秦军很快便对鄢城发起进攻，但这次白起率领的秦军，受到了楚军的猛烈反击，多次对鄢城的进攻都以失败告终。白起知道自己率领的这支秦军是孤军深入，不适宜于长久作战，如果鄢城久攻不下，秦军占领的邓地的楚人肯定会趁机作乱，到时候他所率领的秦军必会受到前后夹击，因此白起要想办法速战速决。

白起难以攻下鄢城，便亲自到鄢城附近勘察地形。经过勘察后，白起在距离鄢城百里的夷水高于鄢城，因此白起便有了水淹鄢城的计划。有了计划白起便开始实施，他将秦军分成两支队伍，一支队伍到夷水处建坝蓄水，别一支队伍则在夷水到鄢城间开凿水渠。

建坝修渠成功后，白起下令凿开蓄水坝，河水如山洪般倾泻而下，鄢城数米宽的城墙被水冲塌，河水灌入城中，鄢城中近十万军民被淹死，鄢城已无险可守，楚军大败而退，白起率领秦军攻占鄢城。

攻占鄢城后，白起并没有继续进攻近在咫尺的郢都，而是在鄢城进行休整，同时从秦国迁来大量的秦国民众和囚犯，开始在邓地和鄢城生活经营，将邓地和鄢城打造成秦军的后方，同时出兵进攻西陵（湖北宜昌市西），切断了郢都和巫郡的联系。

公元前277年，休整完毕的秦军在白起的率领下，对楚都城郢城发起进攻。这一次进攻对于白起来说轻而易举，因为有了鄢城之战的案例，楚国上下已经被白起吓得胆战心惊，根本不敢做出什么抵抗。

白起攻占楚国都城郢城后，为了从精神上击溃楚国民众，放火烧了楚国先王的陵墓夷陵（今湖北宜昌市夷陵区），然后向东继续进军，攻占了楚国竟陵（今湖北潜江市一带），至此白起才停止继续进军。

白起攻占楚都城郢城后，楚顷襄王逃亡到陈城（今河南淮阳县一带），才得以保住性命，史称“鄢郢之战”。

这一战秦国大胜，使得秦国占领了楚国长江以北的大部分领地，楚国的实力也因此一战而萎靡不振。白起也因这一战被秦昭襄王封为武安君。

在白起攻占郢城后，楚国的巫郡、黔中郡也完全被秦军隔开，成为了秦军的案俎之肉，白起和张若两人带兵攻占了巫郡和黔中郡，再次削弱楚国。

公元前276年，不甘心失败的楚顷襄王集结了十多万楚军，沿长江向西进军，争夺被秦国占领的城池十多座，用来重新构建抵抗秦国的防御战线，这也成了楚国这个诸侯国最后的倔强了。