吐蕃大将尚结息率军数万围攻灵州，并派游骑兵到潘原、宜禄等地侦察军情。代宗一方面令马璘严阵以待，另一方面令大将郭子仪调离河中，令其率精兵三万与马璘协同作战，镇守泾阳（，朔方军出兵解灵州之围，尚结息兵败撤退。

尚息结领兵十万再次攻唐，进逼灵武，并派大将尚赞摩领兵两万攻打邠州，京师长安闻讯戒严，马璘得知吐蕃入侵，率兵主动迎战，大败吐蕃军，然后将俘虏押送京城，以稳人心。不久，吐蕃连败，只得撤军。宰相元载认为吐蕃连年进犯，马璘所率的四镇军队驻扎邠宁，其兵力无法与吐蕃对抗，而郭子仪率领朔方重兵镇守河中，却处于没有战事的腹心之地。他便有意让马璘移镇泾州，而让郭子仪率领朔方军队镇守邠州。代宗让马璘改任泾原节度使，将邠州、宁州、庆州归属于朔方，马璘接旨后，先去泾州修筑城防，让都虞侯段秀实担任邠州留后。

泾原之地，荒凉凋残，无法供养军队，为此，马璘多次上书陈诉实情。代宗将郑州、颍州之地划给马璘，并让他兼任郑、颍节度使。

吐蕃大将赞磨率领两万骑兵东进，攻打唐朝边地要冲，赞磨统领十万大军分头进攻泾州、邠州等地，派蕃军四节度分拒泾川、过阁川南，在渭河会师，形成攻势，对唐造成压力。面对此情，郭子仪派朔方兵马使浑瑊率领步骑五千人拒守，与马璘前后接应，形成犄角之势。马璘率兵与蕃军战于盐仓，遭到失败，泾原兵马使焦令谌与诸将狼狈而回，溃兵争道入城，马璘却被蕃军所困，到傍晚还没有回来。此时，段秀实召集焦令谌等指出：军法，失大将，麾下都处死。要求焦令谌等重振旗鼓，选派英勇善战之将率领守城将士倾城出动往救主将，都知兵马使李晟等率部下与蕃军力战，终于将马璘从乱军之中救出，入夜，马璘才得以回城。

战后，郭子仪召集诸将总结战败原因，定出破敌之策，即派浑瑊率兵驻守朝那，盐州刺史李国臣献破敌之计，即：吐蕃军乘胜必攻郊畿，唐军可击其背后。郭子仪派兵鸣鼓而西攻取秦原，吐蕃军中计退兵百城。马璘与浑瑊合兵一处，埋伏于吐蕃军途经险要之地，并夜间袭击蕃军，杀死数千人，敌军溃败，浑瑊又重新收回敌军所掠朔方俘虏两百余人、百姓七百余人、驼马数百匹。当时，马璘也率精兵两千余人于夜间偷袭敌军军营，并指定弓箭手专射身穿豹皮的吐蕃军主将，吐蕃军主将中箭，军心大乱，被迫举营退兵。此战之后，马璘因功进衔检校尚书右仆射。

马璘入朝，并暗示自己想要当宰相，被代宗任命为检校尚书左仆射、知尚书省事，进封扶风郡王。吐蕃举兵入侵，途经泾州，马璘率军出击，于百里城大败敌军。后来，马璘在泾州的军中去世，终年五十六岁，朝廷废朝以示哀悼，并追赠司徒，谥号武。

马璘守边八年，虽无开疆拓土之功，但始终能保一方平安，前后多次破敌，使敌不敢犯边，成为国家的屏障。他治军“令宽而肃”，所以将士都愿为他所用，虽然读书不多，但忠勇有嘉，武干绝伦，往往在危难之时方显英雄本色，是中兴之猛将。